Leczenie danazolem w chorobie Telomere ad 8

U pacjentów z chorobą telomową podawanie męskich hormonów powodowało wydłużenie telomerów w krążących leukocytach w związku z poprawą hematologiczną. Androgeny były opcją terapeutyczną dla syndromów niewydolności szpiku od lat 60. XX wieku, bez wyraźnego mechanizmu ich działania. [22] Z perspektywy czasu niektórzy pacjenci z odpowiedzią prawdopodobnie mieli deficyty telomerów. Na podstawie naszych wcześniejszych ustaleń dotyczących zwiększonej aktywności telomerazy w szpiku kostnym krwiotwórczych komórek progenitorowych hodowanych w obecności hormonów płciowych 15 zaprojektowaliśmy to badanie, aby ocenić wpływ syntetycznego androgenu na długość telomerów i hematopoezę w kohorcie pacjentów z telomeropatią. Od rozpoczęcia rekrutacji do naszego badania, opisy przypadków 28, 29 i badania obserwacyjne11 opisały podobne efekty. Pojedynczy pacjent niosący mutację TERT opisaną przez Brummendorfa i współpracowników28 miał wydłużenie długości telomerów, jak również poprawę hematologiczną związaną z terapią androgenową. Savage i wsp. Opisali poprawę hematologiczną u 11 z 16 pacjentów z congenitą dyskeratozą, głównie dzieci, którzy otrzymali androgeny. Nasze badanie miało na celu wykrycie 30% poprawy w ścieraniu telomerów po 2 latach leczenia danazolem. Nie tylko udało się zapobiec utracie telomeru przez leczenie danazolem u naszych pacjentów, ale średni wzrost liczby telomerowych powtórzeń o 386 bp nastąpił po zakończeniu badania, z poprawą zazwyczaj obserwowaną na wczesnym etapie terapii hormonalnej. Poprawie hematologicznej wszystkich morfologii krwi towarzyszyło wydłużenie telomerów.
Pomimo tych solidnych wyników nasze badanie ma pewne ograniczenia. Po pierwsze, mutacje nie zostały zidentyfikowane w niektórych przypadkach, pomimo pacjentów mających bardzo krótkie telomery leukocytowe i sugestywny fenotyp kliniczny. Heterogeniczność w genetycznej podstawie niedoborów biologicznych telomerów mogła wpłynąć na nasze oszacowanie strat telomerów. Po drugie, erozja telomerów może się zmieniać wraz z powtarzającymi się pomiarami w czasie.30 Dłuższy okres obserwacji przed rozpoczęciem danazolu byłby pożądany w celu ustalenia solidnego punktu odniesienia dla oceny efektów leczenia. Po trzecie, użyliśmy najwyższej dawki danazolu, która jest obecnie zatwierdzona do stosowania u ludzi, ale strategia ustalania dawki mogła pozwolić na identyfikację minimalnej skutecznej dawki. Po czwarte, nasze badanie nie było randomizowane i nie miało grupy kontrolnej; ten projekt badania został przyjęty, ponieważ choroba telomerów nie jest powszechna, ponieważ takie silne efekty biologiczne i kliniczne były nieprzewidywalne i ze względów etycznych.
Nasze dane i badania in vitro na myszach potwierdzają bezpośredni efekt terapii hormonalnej na aktywność telomerazy poprzez regulację w górę ekspresji TERT.15 Ten efekt jest zależny od elementu reagującego na estrogen w promotorze genu i może również wyjaśniać dłuższe telomery kobiety po menopauzie, które otrzymały hormonalną terapię zastępczą.31 Nie byliśmy w stanie wiarygodnie zmierzyć aktywności telomerazy, ponieważ odpowiednia regulacja TERT wystąpiłaby w hematopoetycznych komórkach macierzystych, których liczba jest poważnie zmniejszona u tych pacjentów z niewydolnością szpiku kostnego. Dlatego nie można wykluczyć innych potencjalnych mechanizmów, takich jak rozszerzenie krwiotwórczych komórek macierzystych i progenitorowych32 lub wpływ na podłoże szpiku kostnego.
Męskie hormony są skuteczne w leczeniu wrodzonej niewydolności szpiku kostnego związanej z dysfunkcją telomerów, powodując klinicznie znaczącą poprawę hematologiczną
[podobne: amyloza, nzoz sosnowiec, uzdrowiskowe leczenie szpitalne dorosłych ]