Identyfikacja i adresowanie sygnałów bezpieczeństwa w badaniach klinicznych cd

Może to wymagać włączenia około 7000 pacjentów na grupę z randomizacją, ze średnią obserwacją od 2 do 3 lat. Rysunek pokazuje kilka możliwych wyników w takiej próbie i interpretację wyników. Aby taka próba bezpieczeństwa mogła dostarczyć interpretowalnych dowodów dotyczących wykluczenia szkód, należy spełnić kilka standardów wydajności. Obejmują one terminową rejestrację populacji docelowej, w której największe ryzyko z trybu eksperymentalnego jest najbardziej prawdopodobne, rekrutacja pacjentów, którzy są wystarczająco wysokiego ryzyka dla docelowej liczby głównych punktów końcowych bezpieczeństwa, które mają zostać osiągnięte, przestrzeganie eksperymentalnego schematu w poziom odpowiadający najlepszym możliwym do osiągnięcia w środowisku realnym, minimalizacja liczby osób kontrolnych przechodzących do grupy eksperymentalnej oraz długoterminowa retencja prawie wszystkich pacjentów poddawanych randomizacji.
Jak opisali Peto i in. 8 w tym wydaniu czasopisma, dwa trwające badania – IMPROVE-IT (poprawa redukcji wyników: międzynarodowa próba skuteczności Vytorian) (NCT00202878), w którym symwastatyna z ezetymibem są porównywane z symwastatyną i placebo, oraz badanie SHARP (badanie serca i ochrony nerek) (NCT00125593), w którym symwastatyna z ezetymibem jest porównywane z samym placebo – dają możliwość niezależnego potwierdzenia sygnału z badania SEAS, że symwastatyna-ezetymib może zwiększać częstość występowania raka oraz ryzyko śmierci związanej z rakiem. Aby uniknąć efektu regresji do średniej, należy przeprowadzić metaanalizę prób potwierdzających, która nie obejmuje próby generującej hipotezę, SEAS. Jeśli chodzi o częstość występowania raka, analiza badań IMPROVE-IT i SHARP wykazała, że raki incydentów zostały zdiagnozowane u 313 pacjentów w połączonych grupach leczonych aktywnie w porównaniu z 326 pacjentami w połączonych grupach kontrolnych (współczynnik ryzyka, 0,96; % CI, 0,82 do 1,12). W związku z tym można wykluczyć hipotezę, że symwastatyna-ezetymib zwiększa względne ryzyko raka o ponad 12%.
Biorąc pod uwagę możliwość, że symwastatyna-ezetymib może mieć wpływ na szybkość zgonów związanych z rakiem poprzez mechanizm promujący raka, należy przeprowadzić oddzielne analizy dla punktu końcowego śmiertelności związanej z rakiem. Niestety, te dwie próby wskazują na wzrost liczby zgonów związanych z rakiem związanych z aktywnym leczeniem w porównaniu z leczeniem kontrolnym (zgony w porównaniu z 97 w 72, przybliżony współczynnik ryzyka, 1,34, 95% CI, 0,98 do 1,84), co wskazuje na wzrost ryzyka 34%. Biorąc pod uwagę ten przedział ufności, badacze nie mogą wykluczyć względnego wzrostu nawet o 84% ryzyka zgonu związanego z rakiem związanego ze stosowaniem symwastatyny-ezetymibu. W związku z tym istnieje klinicznie istotny wzrost ryzyka zgonu związanego z rakiem, który nie jest wykluczony przez te dane.
Analizy prób IMPROVE-IT i SHARP wywołują dodatkowe ważne obawy. Tymczasowy charakter danych z tych badań jest problematyczny. Jak często się mówi, 2,9 istnieje poważne ryzyko błędnej interpretacji danych tymczasowych, a także zakłócenia integralności trwających prób poprzez udostępnienie tymczasowych danych W związku z tym dostęp do tymczasowych danych z trwających procesów, takich jak IMPROVE-IT i SHARP, powinien ograniczać się do komitetów monitorujących dane. Ponadto, bez pełnego dostępu do recenzowanych streszczeń tych danych, nie jest możliwe określenie zakresu, w jakim te dwie próby spełniają listę wyżej wymienionych standardów wydajności dla prób bezpieczeństwa.
Potrzebne są dodatkowe dane, aby odpowiednio zaadresować sygnał, że symwastatyna-ezetymib wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu z powodu raka. Takie dane powinny zostać dostarczone przez zakończone badania z randomizacją, które zostały prospektywnie zaprojektowane i przeprowadzone w celu spełnienia norm wydajności dla prób bezpieczeństwa. Takie potwierdzenie jest szczególnie ważne w przypadku środków, takich jak ezetymib, dla których istnieją sygnały bezpieczeństwa o poważnej chorobie lub śmierci i dowody skuteczności ograniczone do udokumentowanych skutków na biomarkerze.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Nie zgłoszono żadnego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym artykułem.
Ten artykuł (10.1056 / NEJMe0807372) został opublikowany na stronie www.nejm.org 3 września 2008.
Author Affiliations
Z Departamentu Biostatystyki, University of Washington, Seattle.

[hasła pokrewne: elastopatia, gabinet psychoterapii katowice, gabinet psychologiczny ]