Identyfikacja i adresowanie sygnałów bezpieczeństwa w badaniach klinicznych ad

W grupie otrzymującej simwastatynę-ezetimib w porównaniu z grupą placebo wystąpił wzrost częstości występowania raka (101 vs. 65 pacjentów, współczynnik ryzyka, 1,55, 95% przedział ufności [CI], 1,13 do 2,12) oraz raka śmiertelne (zgony 37-20, współczynnik hazardu 1,78, 95% CI, 1,03 do 3,11). Ezetymib blokuje wchłanianie fitosteroli i innych składników odżywczych związanych z ochroną przed rakiem, co zapewnia biologiczną wiarygodność, że lek może wpływać na wzrost komórek nowotworowych.4-6 Na podstawie trzech wyżej wymienionych kryteriów, to odkrycie eksploracyjne w badaniu SEAS jest sygnałem, który wymaga niezależnego potwierdzenia, najlepiej poprzez prospektywne badania kliniczne. Głównym celem tych badań potwierdzających nie jest ustalenie, czy istnieją znaczące dowody, aby wykluczyć hipotezę, że nie ma podwyższonego ryzyka, przy braku takich znaczących dowodów uznawanych za pozytywny wynik . Próby zaprojektowane w ten sposób mogłyby być prowadzone ze złej jakości i może zapewnić stosunkowo niewielką liczbę klinicznych punktów końcowych. Takie próby mogą łatwo nie wykryć istotnych klinicznie działań niepożądanych. Stwierdzenie, że leczenie jest bezpieczne w takim otoczeniu, jest równoznaczne z uznaniem braku dowodów za dowód nieobecności.
Ryc. 1. Ryc. 1. Współczynniki zagrożenia dla kompozytowego końca bezpieczeństwa Pont of Death z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu w grupie celekoksybu, w porównaniu z grupą naproksenową, zgodnie z możliwymi wynikami w trwającej próbie. Wykres pokazuje cztery możliwe wyniki w PRECYZJI (prospektywnej, z randomizowanej ocenie Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen lub Naproxen), która jest przeprowadzana w celu oceny, czy badacze mogą wykluczyć niedopuszczalny wzrost ryzyka bezpieczeństwa związanego z celekoksybem, w porównaniu z naproksenem. Czarne kółka przedstawiają szacunki punktowe, a poziome linie 95-procentowe przedziały ufności, dla ryzyka złożonego punktu końcowego bezpieczeństwa z celekoksybem w porównaniu z naproksenem. Zasadniczo, jeśli cały przedział ufności dla współczynnika ryzyka znajduje się na lewo od 1,33, badanie jest pozytywne , ponieważ badacze mogą wykluczyć możliwość, że ryzyko złożonego punktu końcowego bezpieczeństwa jest o 33% większe w grupie celekoksybu niż w grupie naproksenu. Jeśli cały przedział ufności leży po lewej stronie 1,0, celekoksyb jest lepszy od naproksenu w odniesieniu do ryzyka złożonego punktu końcowego bezpieczeństwa, a jeśli cały przedział ufności leży po prawej stronie 1,0, to celekoksyb jest gorszy od naproksenu. Dane pochodzą z Fleming.7
Należy zaplanować badania bezpieczeństwa, aby wykluczyć poziom zwiększonego ryzyka, który byłby nieakceptowalny klinicznie w kontekście poziomu korzyści, jaki zapewnia interwencja.7 Dla ilustracji, PRECYZJA (prospektywna, z randomizacją ocena bezpieczeństwa celekoksybu w porównaniu z Ibuprofenem lub Naproksen) (NCT00346216) został zaprojektowany, aby wykluczyć hipotezę, że czynnik COX-2, celekoksyb, wiąże się ze wzrostem o 33% liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałem mięśnia sercowego lub udarem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub choroba zwyrodnieniowa stawów w porównaniu z naproksenem.7 Aby wykluczyć tę hipotezę z prawdopodobieństwem 90%, gdy w rzeczywistości nie ma wzrostu ryzyka, stosując analizę regresji Coxa z jednostronnym błędem fałszywie dodatnim wynoszącym 0,025, badacze będą potrzebować badanie o wystarczającej wielkości i czasie trwania, w którym 508 pacjentów będzie miało główny punkt końcowy bezpieczeństwa
[przypisy: przeszczep chondrocytów, gabinet psychologiczny, hashimoto dieta bezglutenowa ]